Kanuni Sultan Süleyman, saltanatının ikinci yılında Rodos'u ve ona bağlı bulunan adaları ele geçirerek Doğu Akdeniz'de Osmanlı hakimiyetinin pekişmesini sağlamıştır. 1309'dan beri Saint Jean d'Hospitaliers veya Saint Jean de Jerusalem olarak bilinen şövalye tarikatının elinde bulunan Rodos adası ve civarındaki adalar, Osmanlı İmparatorluğu için stratejik öneme sahip yerlerdi.

Kanuni Sultan Süleyman, Belgrad'ı fethettikten sonra Osmanlı siyasetinin önemli bir meselesini daha çözmek istiyordu. Rodos'un fethi, Osmanlı ülkesine yeni katılan Mısır, Suriye ve Doğu Akdeniz sahillerinin güvenliği açısından hayati önem taşıyordu. Bu nedenle, Rodos ve onunla bağlantılı diğer adaların Osmanlıların kontrolünde olması gerekiyordu.

Yavuz Sultan Selim de bu zorunluluğu fark etmiş, saltanatının son yıllarında şövalyeler üzerine yürümek için büyük bir donanma hazırlamaya başlamıştı. Ancak bu planını gerçekleştiremeden vefat etmişti.

Rodos'ta bulunan şövalyeler, Osmanlı hac, ticaret ve ulaşım yollarını tehdit eden tehlikeli bir kale durumundaydı. Osmanlı ticaret ve hac gemilerine saldırıyor, Canberdi Gazali'ye yardım ediyor ve Cem Sultan'ın oğlu Murad'ı taht varisi olarak ortaya sürüyorlardı.

Şövalyeler, kalelerinin sağlamlığına güvenerek korsanlıklarına devam ediyor, Müslümanların yollarını kesip gemilerini alıyor ve Osmanlı sahillerine sürekli saldırılarda bulunuyorlardı. Ayrıca, beş altı bin civarında Müslümanı esir alıp adalarında çeşitli işkenceler yapıyorlardı.

Kanuni Sultan Süleyman, bu siyasi ve stratejik sebeplerden dolayı Rodos problemini çözmek istiyordu. Böylece, babasından miras kalan bir siyaseti devam ettirmek ve Fatih Sultan Mehmed'in gerçekleştiremediği bir başarıyı elde etmek niyetindeydi.

Rodos'un fethi konusunda Divan-ı Hümayun'da yapılan müzakerelerde çoğunluk, Rodos seferine karşı çıkıyordu. Şövalyelerin şöhreti, adanın müstahkem olup uzun süre kuşatmaya dayanabilmesi ve Avrupa'nın buraya yardım edebileceği düşüncesi, seferin tehlikeli bir macera olacağını düşündürüyordu. Ancak, Vezir-i Azam Piri Mehmed Paşa, ikinci vezir Çoban Mustafa Paşa ve denizci Kurdoğlu Muslihiddin Reis, Rodos seferine taraftar olup Avrupa'dan endişe edilmemesi gerektiğini savunuyorlardı.

Kanuni Sultan Süleyman, sefere çıkmadan önce Rodos hakkında casusları vasıtasıyla bilgi topladı. Hammer'in ifadesiyle, "Kur'an-ı Kerim'in emrini yerine getirmek için Üstad-ı Azam'a bir mektup gönderdi." Bu mektupta, teslim olmaları halinde şövalyelerin hürriyetleri ve mallarına dokunulmayacağına dair yemin ediyordu. Ancak bu teklif, Üstad-ı Azam tarafından reddedildi.

Avrupa devletleri birbirleriyle mücadele halinde oldukları için Rodos ile ilgilenemeyecek durumdaydılar. Venedikliler ise yapılan ticaret antlaşması ile pasif hale getirilmişti. Sefer kararı alındıktan sonra, Osmanlı ordusunun başına serdar olarak ikinci vezir Çoban Mustafa Paşa getirildi.

Rodos Üstad-ı Azamı Philippe Villiers de l'Isle Adam, kaleyi tahkim ettirerek bazı tedbirler aldı, yiyecek depolattı ve şehrin önündeki limana zincir çektirdi. Papa ve Fransa'dan yardım talep etti. Osmanlı donanması, 5 Haziran 1522'de 300 savaş gemisi ve 400 nakliye gemisi ile hareket etti.

Donanmada pek çok mühimmatın yanı sıra on bin denizci ve itfaiye neferi bulunuyordu. Kanuni Sultan Süleyman da 16 Haziran 1522'de İstanbul'dan hareketle Üsküdar'a geçti ve buradan Kapıkulu askerleri ve diğer eyaletlerin tımarlı sipahileriyle birlikte karadan sefere çıktı.

24 Haziran'da Rodos önlerine gelen Osmanlı donanması, Rodos kalesinin dört mil kadar doğusundaki bir limana demir attı. Kaleyi abluka altına alan ordu, padişahın karadan gelmesini bekledi. Nihayet 28 Temmuz'da Rodos adasına geçen yüz bin kişilik ordu, surlar boyunca mevzilendi. Rodos müdafileri, kalenin beş ana burcunu savunmaya başladılar.

1 Ağustos'ta Alman burcuna top atışı ile başlayan çarpışmalar, beş ay boyunca şiddetle devam etti. Osmanlı hücumları sonucunda, şövalyeler kaleyi teslim edeceklerini bildirmek zorunda kaldılar.

21 Aralık 1522'de bir teslim antlaşması imzalandı. Böylece 213 yıllık son Haçlı devleti tarihe karıştı. Antlaşma gereği, şövalyelerin adadan çekilmelerine müsaade edildi, şehirdeki Hristiyanların dini ayin ve inançlarında serbest olmaları sağlandı, ada sakinlerine beş yıl vergi muafiyeti tanındı ve devşirme alınmaması gibi imtiyazlar verildi.

Cem Sultan'ın Hristiyanlığı kabul eden oğlu Murad da yakalanarak ortadan kaldırıldı. Şövalyelerin Rodos'u terk etmesinden sonra, Kanuni Sultan Süleyman 20 Ocak 1523'te Saint Jean Kilisesi'nde, camiye çevrilen bu mekanda Cuma namazı kıldı.

Rodos, Midilli sancağına bağlanarak Dindarzade Mehmed Bey'in idaresine verildi. Osmanlılar, ayrıca Bodrum, Aydos, Tahtalı kaleleri ile Leros, Sömbeki, Kalimnos ve Limonsa adalarını ele geçirdi. Böylece Rodos ve on iki adanın tamamı Osmanlı kontrolüne geçti.

Rodos'un fethi, Avrupa'da büyük bir etki yarattı. Türk topçuluğunun üstünlüğünü gösteren bu fetih, Hristiyan dünyasında büyük bir hayret ve üzüntü uyandırdı. 6 bin kadar Müslüman esir de bu fetihle birlikte kurtarıldı.

Rodos'a Türk göçmenleri yerleştirildi ve adada birçok cami, imaret, mektep, medrese, çeşme ve yol yapıldı. Rodos, bir sancak merkezi haline geldi ve sürekli olarak Bahriye Sancakbeyleri vali olarak tayin edildi. Kanuni Sultan Süleyman, 29 Ocak 1523'te İstanbul'a döndü ve Rodos seferini başarıyla tamamladı.

Rodos'un fethi, Kanuni Sultan Süleyman'ın Avrupa'daki şöhretini artırdı. Belgrad ve Rodos'un düşmesi, Osmanlıların gelecekteki büyük fetihleri için bir işaret olarak kabul edildi.