Şarlken'in büyük bir tehlike olmaya başladığını gören Kanuni Sultan Süleyman, Fransuva'nın da ısrarı üzerine Şarlken'e karşı savaş açmaya karar verdi. Osmanlı ordusu Tuna nehrini geçerek Macaristan'a girdi. 29 Ağustos 1526'da Macar ordusuyla Mohaç'ta yapılan savaşta Macar ordusu iki saatte dağıldı. Mohaç Savaşı parlak ve şanlı bir zaferle neticelendi.
Budin (Budapeşte) alındı. Macaristan, Osmanlı Devleti'ne bağlı bir krallık haline geldi ve başına Macar soylularından Jan Zapolya getirildi.
Kanuni Sultan Süleyman'ın Belgrad'ı ele geçirmesinden (1521) sonra Macaristan Kralı Lajos ile Osmanlılar arasındaki zaten iyi olmayan ilişkiler daha da sertleşti. Aynı dönemde Fransa Kralı François'nın Pavia'da Almanya İmparatoru ve İspanya Kralı Karl V'ye yenilip tutsak olması hemen tüm Batı ve Güney Avrupa'nın Karl V'in hegemonyası altına girmesi tehlikesini ortaya çıkardı. Yine aynı dönemde İran'da yeni tahta çıkan Şah Tahmasp'ın Osmanlılar'a karşı Karl V ve Lajos'a bir ittifak önerisinde bulunması üzerine Osmanlılar Macaristan üzerine sefer kararı aldı. İstanbul'dan Rumeli akıncı beylerine Aralık 1525 – Ocak 1526 tarihleri arasında gönderilen emirlerle Rumeli askerlerinin 1526 baharında Sofya ovasında hazır olması istendi. Aynı biçimde Kırım hanı ile Anadolu beylerbeyine de gerekli emirler gönderildi.
Osmanlı Ordusu 21 Nisan 1526'da İstanbul'dan hareket ederek ve Belgrad'dan geçerek Macaristan Krallığı topraklarına girdi; Petervaradin, İllok ve Osek kalelerini ele geçirdi, ardından Mohaç ovasına yöneldi.
Durumu öğrenen Macaristan kralı Lajos, bir yandan savaş hazırlıklarına girişirken öte yandan bütün Avrupa'dan yardım istedi. Lajos'un başkanlığındaki bir toplantıda Osmanlı ordusunun Mohaç ovasında karşılanması kararlaştırıldı. Kanuni Sultan Süleyman ise Lajos'un Osmanlı egemenliğindeki Eflak voyvodasından bile yardım istediğini öğrendiğinden akıncı komutanlarından Hüsrev ve Bali beyleri Macar ordusuna yapılacak yardımları engellemek üzere görevlendirdi. Osmanlı savaş meclisi, bir bölüm zırhlı süvarilerden oluşan Macar ordusuna karşı yeni bir savaş taktiği uygulanmasını kararlaştırdı. Ağırlıkları geride bırakılan ordu sağ ve sol olmak üzere iki kanada ayrıldı. Merkeze de zincirlerle birbirine bağlı 300 top yerleştirildi. Macar ordusuna karşı konulmayarak planlı bir biçimde geri çekilmek ve zırhlı düşman süvarilerini toplarla karşı karşıya bırakmak kararı alındı. Macar ordusu ise iki saf halinde savaş düzeni aldı. İlk saf merkez, sağ ve sol kollara ayrıldı. İkinci saf ise birbiri ardına mevzilenen dört koldan oluşturuldu. Kral Lajos ikinci safta yer aldı.
Savaş macar süvarilerinin sadrazam ve Rumeli beylerbeyi İbrahim Paşa komutasındaki Rumeli askerine saldırısı ile başladı. Bir süre sonra Lajos'un komuta ettiği macar ordusunun ikinci safı Anadolu beylerbeyi Behram Paşa komutasındaki Anadolu askerlerine saldırıya geçti. Osmanlı kuvvetleri planlı ve bilinçli bir biçimde toplara doğru çekilirken, Bali ve Hüsrev beylerin komutasındaki akıncılar ve deli kuvvetleri de macar kuvvetlerinin geri çekiliş yollarını kapattılar. Macar kuvetleri ansızın 300 top ile karşı karşıya kaldı. Açılan ateş, macar ordusunda tam bir panik yarattı. Macarlar karasu bataklığına doğru çekilmekten başka çare bulamadılar.
Kral Lajos başta olmak üzere çok sayıda macar komutanı ve askeri, bataklıkta boğularak öldü. Kısa süren savaşta macar ordusu yaklaşık 20.000 piyade ve 7.000 süvarisini yitirdi ki bu tarihin kaydettiği en büyük imha savaşlarından biri oldu. Bu savaşa katılan iki ordunun konusunda kesin bilgi bulunmamaktadır. Kimi kaynaklara göre osmanlı ordusu 57 bin ile 300 bin kişi, macar ordusu da 28 bin kişi ile 100 bin kişi arasında olduğu ileri sürülmektedir. Gerçekte Osmanlı ordusunun Macarlardan birkaç kat fazla olduğu ve özellikle üstün nitelikli top ve silahlara sahip olduğu söylenebilir.
Mohaç zaferinin ardından Kanuni Sultan Süleyman Macaristan Krallığı'nın başkenti Budin'e savaşsız girdi (12 Eylül 1526) ve Erdel voyvodası Janos Zapolya'yı Macaristan kralı ilan etti. Bu meydan savaşı, tüm Orta Macaristan'ın Osmanlı egemenliğine girmesi sonucu doğurdu.
